Por volta do ano 1000, as tribos indígenas tapuias que habitavam a região foram expulsas para o interior do continente devido à chegada de povos tupis procedentes da Amazônia. No século XVI, quando chegaram os primeiros portugueses à região, a mesma era habitada pela tribo tupi dos tupiniquins.

Porto Seguro localiza-se na região que foi, oficialmente, a primeira a que chegaram os navegadores portugueses no atual território brasileiro. Em 22 de abril de 1500, o navegador Pedro Álvares Cabral avistou terra firme, após ter deixado a costa africana um mês antes. O lugar avistado foi o Monte Pascoal, 62 quilômetros ao sul de Porto Seguro. No dia seguinte, os portugueses desembarcaram em terra firme pela primeira vez no atual território brasileiro, num local cujo ponto exato ainda é debatido pelos historiadores.

Em 24 de abril, a expedição ancorou em Porto Seguro. A cidade teve seu primeiro fortim levantado em 1504 por Gonçalo Coelho. Em 1530, quando o comércio com as Índias Orientais enfraqueceu, Portugal passou a se interessar pela nova terra descoberta e veio dela tomar posse. Terra esta que lhe cabia pelo Tratado de Tordesilhas. Na época colonial, Porto Seguro era chamada de Nhoesembé.

Em 20 de outubro de 1795, foi criado o distrito de Porto Seguro. Após a incorporação da Capitania à Coroa Portuguesa, foram realizadas muitas obras na Cidade Alta, o que reforçou seu prestígio, como a construção da Casa de Câmara e Cadeia, da Igreja Matriz, e a restauração da Igreja da Misericórdia.

O vilarejo que deu origem ao município de Porto Seguro foi fundado em 1535 e está tombado em quase sua totalidade pelo patrimônio histórico, não sendo permitida a construção de prédios altos (com mais de dois andares). É cortado pelo Rio Buranhém.

Sua população, conforme estimativas do IBGE de 2021, era de 152 529 habitantes.

A emancipação de Porto Seguro aconteceu em 30 de junho de 1891, quando houve a Revolução Independente. Porém, o primeiro prefeito, Manoel Carneiro, assumiu o cargo somente em 1968.